El 22 de abril de 1519 Hernán Cortés fundó en la costa frente al islote de San Juan de Ulúa, la Villa Rica de la Veracruz, primer Ayuntamiento de la Nueva España, para deponer la autoridad del gobernador de Cuba, Diego de Velásquez, con lo que consiguió autonomía y poder al ser nombrado justicia mayor y capitán general, práctica común en esa época. Recordemos que Vasco Núñez de Balboa también se sublevó y fundó en 1510 el primer ayuntamiento de América continental, Santa María La Antigua del Darién, en Colombia.
Bernardo García Díaz, en su obra Puerto de Veracruz (1992), señala:



De la Verdadera Cruz, porque era Viernes Santo y Rica, y aquí acudimos al imprescindible Bernal: por aquel caballero  que se llegó a Cortés y le dijo que mirase las tierras ricas y que se supiese bien gobernar. Con la fundación que autorizaba a poblar la nueva tierra, se iniciaba la épica de la conquista de México.

Se le conoció como la vagabunda Veracruz porque fue cambiada de lugar varias veces: primero a escasos días de su fundación se mudó a la costa frente a Quiahuixtlán; luego, en 1525, a las márgenes del río Huitzilapan hoy La Antigua, y desde 1599, en el sitio que hoy ocupa, que se conocía como las Ventas de Buitrón, siendo el principal puerto de acceso a la Nueva España.

Concepción Díaz Cházaro escribió en la revista Culturarte, coeditada con la Universidad Cristóbal Colón:

Los cambios de emplazamiento, sobre todo el último, estuvieron determinados por el carácter portuario, el abrigo y protección que prestaba la isleta de San Juan de Ulúa y su castillo. Era un complemento defensivo de la plaza al pie de la cual, en el muro de las argollas, se fondeaban y amarraban los navíos de la flota anual de las Indias que arribaban a este puerto mayor.



Esto permitió la llegada de ganado bovino y productos desconocidos como el trigo, vino, aceite, papel, cristal, utensilios de hierro, ropa, mobiliario y libros, incluso los prohibidos que venían escondidos en barricas de vino y toneles de fruta seca, para despistar a los comisarios del Santo Oficio, quienes llegaban a supervisar que no desembarcaran pasajeros extranjeros.

Entre lo que se exportaba principalmente estaban la zarzaparrilla, tintura de cochinilla, tabaco, cacao, vainilla, maíz, frijol, calabaza, camote, maguey, jitomate y, por supuesto, los grandes cargamentos de oro y plata que tanto poder le dieron a España.
Igualmente llegaron emigrantes dispuestos a hacer su vida en la Nueva España, provenientes principalmente de Andalucía, Extremadura y Castilla la Nueva, regiones del sur de la Península Ibérica.
Bernardo García Díaz señala:



Los aventureros y guerreros de la Conquista fueron sustituidos, a mediados del siglo XVI, por colonos, artesanos, mineros y comerciantes; además fueron desplazados por el enjambre que rodeaba a funcionarios de las altas esferas civiles o eclesiásticas, quienes viajaban en compañía no sólo de familiares, sirvientes y esclavos, sino también de una multitud de parientes lejanos, socios subordinados, parásitos y compadres que esperaban colocarse tan pronto como fuera posible. El arribo de estos contingentes ejerció una poderosa influencia sobre las estructuras de la Colonia y en las épocas posteriores.



Entre ellos venían los evangelizadores. Desde 1525 se tiene registro del desembarco de los primeros doce frailes descalzos de la orden franciscana quienes, junto con dominicos y agustinos, intentaron proteger la república de los indios de la rapacidad y abusos de la república de los españoles, por lo que en 1542 la Corona los favoreció con la creación de las Leyes de Indias.

En los galeones también llegaron los secuestrados de África, a quienes debemos nuestra tercera raíz. Ellos padecían una difícil y penosa travesía, no sólo por haber sido arrancados de su hogar, sino por los maltratos y hacinamientos que recibían durante el viaje, porque era tan limitado el espacio del que disponían, que a veces no podían ni acostarse y venían de costado, como cucharas. La creencia que se tenía era que los llevaban para ser arrojados vivos en calderas y convertirlos en grasa; por lo que muchos, al salir a cubierta a tomar aire, se suicidaban arrojándose al mar.

Con el arribo de los distintos galeones españoles también llegaron a nuestra ciudad algunas enfermedades que, incluso, se convirtieron en pandemias que diezmaron a propios y extraños. Tal es el caso de la fiebre amarilla, la disentería, la viruela, el tifo y la tifoidea, quizá debido a la existencia de ciénagas y pantanos donde proliferaban los mosquitos, al clima caluroso y húmedo, a la escasa higiene que imperaba, a la carencia de conocimientos en materia de salud y a los pocos medicamentos con que contaban.

En 1884, Veracruz sufre cambios derivados del auge económico y consecuente modernización y crecimiento de la ciudad, que requería la demolición de la muralla y la apertura de nuevas calles, como la de La Amargura, que terminaba frente a la sala de operaciones del antiguo Ex Convento Hospital de Belén, la cual fue derribada para poder abrir la calle que hoy lleva el nombre del general Ignacio Zaragoza, para unir el antiguo y popular barrio de La Huaca a lo que durante varios siglos fue la zona amurallada.